物質濫用是精神分裂症患者的家人和朋友所共同關心的事，由於有些藥物濫用的人會出現類似精神分裂的症狀，所以有精神分裂症的人可能會被誤認為是藥物過量使用所致， 雖然大多數的研究者不相信物質濫用會造成精神分裂，但精神分裂的患者常有酒精/藥物濫用的情況，而且對某些藥物也會有特定的不良反應。物質濫用會減低精神分裂症的治療效果，一些剌激性物質(如安非他命或古柯鹼)可能會引發精神分裂症患者一些主要的病症，而PCP或大麻也有相同的情形。事實上，有些人在使用這些藥物後，其精神分裂症的症狀會更加惡化。物質濫用也會降低其配合醫師治療方案的可能性。

精神分裂症和尼古丁

　　 精神分裂症患者最常見物質不當使用的問題是吸菸引起的尼古丁依賴，在美國吸菸盛行的情況下，吸菸人口約為25到30%，而精神分裂人口的吸菸盛行率約為前者的3倍。研究人員發現，吸菸和精神分裂症的關係頗為複雜，雖然有精神分裂症的人也許會用吸菸來緩和其症狀，可是研究發現吸菸會降低抗精神病藥物的反應。有些研究則發現，吸菸的精神分裂症患者需要用較高劑量的抗精神病藥物來治療。戒菸對有精神分裂症的人來說是更加困難，因為尼古丁消退的症狀可能會引起暫時性的精神分裂症的症狀。 然而，一些戒菸的策略，包括尼古丁替代方法也許有效。醫師在病患開始或停止吸菸時應小心檢視藥物劑量和病患的反應。